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Reacción anafiláctica

Historia

Carabela portuguesa.

En el verano del año 1901, el príncipe Alberto I de Mónaco, mecenas de la ciencia y ávido estudioso del mar y su fauna, planteó un trabajo científico de características un poco exóticas para aquellos años, pero de vital importancia práctica. Se sabía que el contacto con los tentáculos de una medusa denominada physalia physalis(conocida popularmente como carabela portugesa)generaba un cuadro de envenenamiento a nadadores y buzos de apnea que en muchas ocasiones resultaba mortal. El príncipe Alberto invitó a participar en aquél proyecto encaminado a buscar alguna alternativa terapéutica a la luz de los conocimientos de la época, a dos eminentes investigadores franceses: Charles Richet (fisíologo) y Paul Potier (zoólogo) quienes diseñaron un estudio basado en la inoculación de la toxina extraída del celenterado a un grupo de perros.

Se partía de la teoría de que se podría utilizar e inducir en los seres vivos el fenómeno de la tolerancia al veneno, inyectándoles cantidades mínimas pero crecientes del mismo, generando progresivamente este fenómeno de origen desconocido, pero probado empíricamente, a través de experiencias en investigaciones previas con la inoculación de pequeñas dosis de gérmenes de algunas enfermedades a las que luego algunos pacientes resultaban resistentes, fenómeno que se asociaba con la vacunación. Pensaban los investigadores que utilizando esta metodología el contacto con animal y la inoculación de la neurotoxina que poseía en sus tentáculos, resultara inocua. A este fenómeno se le denominaba prophylaxis. Se planteó incluso la posibilidad de crear a partir de este mencionado fenómeno, la obtención de un suero específico a partir de la sangre de caballos, que ayudara en el manejo de los pacientes expuestos no “vacunados”.

Al situarnos históricamente, es precisamente en esa época, en la que se venían realizando el descubrimiento de las vacunas, las toxinas y el desarrollo de antitoxinas como la del tétanos y la difteria. Todo parece indicar que la consecución de la medusa no resultó fácil y los investigadores debieron cambiar el sujeto de experimentación, por el de una anémona que se denomina ortiga de mar y cuyo nombre científico es anémona sulcata, muy abundante en las costas rocosas del mediterráneo.

La disposición de suficiente cantidad de toxina purificada, alentó a los investigadores a continuar sus estudios. Luego de aplicar una primera dosis muy baja de toxina a un grupo de perros, con sobrevivencia del ciento por ciento, observaron con perplejidad que uno de ellos, apenas 25 minutos después de recibir la segunda dosis, unos días después de la primera inyección, moría víctima de una reacción diferente, pero igualmente intensa a la del veneno. Al ser esta una reacción opuesta a la prophylasis que se esperaba, se le denominó anaphylaxia. Este fue el punto de partida de las investigaciones en ese tema. Años más tarde vendrían los conceptos de antígeno y anticuerpo que abrieron el camino para la comprensión de los fenómenos inmunes, de sensibilización e hiperinmunidad.

Definición

Se define Anafilaxia como una reacción adversa de causa inmunológica, desencadenada por el contacto del paciente previamente sensibilizado, con diferentes agentes externos. Esta reacción se manifiesta en minutos u horas luego de la exposición y compromete al menos dos sistemas orgánicos. Afecta principalmente la piel, el tracto respiratorio, el sistema cardiovascular y el tracto digestivo con intensidad variable. Las reacciones se presentan por cualquier vía de administración, pero las reacciones más graves se presentan por la administración parenteral de medicamentos o la inoculación de venenos como por ejemplo el veneno de abejas en el cual, un sólo piquetazo a un paciente previamente sensibilizado por un evento similar, puede ocasionar la muerte en cuestión de minutos.

Definiciones previas útiles

Para comprender y encarar el manejo de la reacción anafiláctica, resultan útiles algunas consideraciones conceptuales previas a su abordaje:

Mastocito

Los mastocitos o células cebadas, son células del tejido conectivo, que tienen su origen en células madre pluripotenciales de la médula ósea. En su citoplasma se encuentra una importante cantidad de granulaciones que contienen principalmente histamina y heparina, además de otras sustancias que intervienen en la respuesta a los agentes nocivos externos como prostaglandinas y leucotrienos. Su función principal es la de mediar en las reacciones inflamatorias a través de la liberación de estas sustancias, contenida en los gránulos, a los tejidos lesionados por diversos mecanismos. Uno de estos estímulos está mediado por la IgE. Se ha descrito también este proceso de degranulación por otra vías inespecíficas a través del contacto de los mastocitos con agentes químicos como por ejemplo los opíaceos ( que generan la producción de anafilotoxinas) y medios de contraste hiperosmolares de uso en radiología que actúan directamente sobre el mastocito produciendo el fenómeno de degranulación mencionado.

Los mastocitos se encuentran distribuidos por todo el organismo, pero su presencia es mayor en el tubo digestivo, vías respiratorias, tejidos perivasculares y piel, por lo que las reacciones que provocan la degranulación masiva de ellos, se aprecia y tiene mayor preponderancia en estos sistemas.

Debemos recordar que la histamina tiene un efecto vasodilatador que además genera un aumento de la permeabilidad vascular, permitiendo con esta acción local, el paso de plasma y los elementos reparadores que actúan en el proceso inflamatorio fisiológico, de los vasos a los tejidos lesionados. La heparina es un potente anticoagulante cuya acción local permite también el éxito reparador de la reacción inflamatoria. Además de estas sustancias descritas, los mastocitos contienen y liberan algunas prostaglandinas, generando una acción constrictora del músculo liso y leucotrieno mediador de la persistencia de la reacción lenta degranuladora. Podemos vislumbrar entonces, lo que ocurriría en el organismo, si se presenta una degranulación masiva de los mastocitos ya no a nivel local sino a nivel sistémico.

Inmunoglobulinas

Son proteínas de alto peso molecular, producidas por los linfocitos B ante el contacto con sustancias capaces de producir respuesta inmune es decir los alergenos. Estas moléculas de las que se reconocen cinco tipos, están provistas de una gran porcion protéica estable y una pequeña porción con capacidad de acoplarse y reacomodarse estructuralmente para reconocer y unirse al antígeno con una gran adaptabilidad de los enlaces químicos de esta porción de su estructura, que les permite una variedad casi infinita, pero específica de acople a cada alergeno o sustancia extraña. Esta porción variable de la molécula es la que confiere al sistema inmune la capacidad de reconocer a cada uno de los millones de sustancias con las que entramos en contacto y que a “juicio” del sistema inmune, pueden hacernos daño.

El proceso de “aprendizaje” de reconocimiento y creación de una estructura capaz de neutralizar al antígeno es lo que se conoce como “sensibilización” y el nuevo reconocimiento ante una segunda incursión del antígeno representa la capacidad de memoria inmunológica que genera una respuesta defensiva.

Tipos de inmunoglobulinas:

IgM: De actividad principalmente plasmática, aunque inespecífica o polivalente, se dirige principalmente a las bacterias. Su actividad se refiere a procesos agudos.

IgG: Es la más abundante de las inmunoglobulinas. Su función principal es la de opsonizar o facilitar las funciones del complemento y las células del sistema inmune sobre los agentes extraños.

IgA: Se encuentra prácticamente en todas las secreciones de las glándulas exocrinas del cuerpo (saliva, leche, secreciones del tracto digestivo). Su función principal es la de proteger los epitelios e impedir la entrada de agentes extraños y macromoléculas al organismo. Se sintetiza en las placas de Peyer del intestino y en los nódulos linfoides en gran cantidad.

IgE: Al provocar la degranulación de mastocitos y basófilos ante el estímulo antigénico, genera la respuesta inflamatoria y la contracción del músculo liso. Se encuentra en concentraciones elevadas en los pacientes atópicos. Se la considera de capital importancia en la respuesta defensiva contra parásitos especialmente helmintos. Juega un papel desencadenante en las reacciones de hiperinmunidad o hipersensibilidad de tipo I.

IgD: Adherida a la superficie de los linfocitos B, les confiere en asocio con la IgM su acción inmune.

Podemos resumir las acciones de la inmunoglobulinas así:

1. Activación de la cascada del complemento que permite la destrucción o lisis del antígeno. Activación o aviso a los linfocitos.
2. Favorecer la precipitación de las toxinas disueltas en el plasma y la aglutinación de los antigenos, estos cambios de arquitectura química genera su inactivación y posterior fagocitosis.
3. Opsonización o “marcado”de los microorganismos para su destrucción por parte de los macrófagos.

Reacciones de hipersensibilidad

Hablamos de hipersensibilidad o hiperinmunidad cuando la respuesta inmune es exagerada, desproporcionada o francamente dañina al organismo. Se requiere de la sensibilización o contacto previo del sistema inmune con una sustancia (alergeno)para que se desencadene esta respuesta anormal. Se relacionan también con fenómenos de autoinmunidad.

En clínica tenemos clasificadas las reacciones de hipersensibilidad en cuatro tipos característicos: Esta clasificación considera aspectos de cinética o velocidad de reacción y de origen y fisiopatología con lo que orienta su tratamiento. Fue propuesta por Coombs y Gell en 1963 y su vigencia permanece intacta.

• Reacciones de tipo I o de respuesta inmediata mediadas por Inmunoglobulina E, de tipo básicamente humoral y que se relacionan con reacciones atópicas (dermatitis atópica, rinitis alérgica y asma) urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas.
• Reaccción tipo II o citotóxica mediadas por anticuerpos del tipo IgG e IgM y el complemento, con manifestaciones clínicas derivadas de destrucción celular. La enfermedad de Goodpasture, las anemias hemolíticas autoinmunes y la trombocitopenia además de la eritroblastosis fetal, son las manifestaciones de este tipo de respuesta.
• Reacciones tipo III o de depósito de complejos inmunes mediadas por IgG y el complemento, que caracterizan las respuestas autoinmunes como el LES y la enfermedad del suero.
• Reacciones tipo IV o de inmunidad retardada mediada por células T. Entre ellas tenemos la dermatitis de contacto, el rechazo de órganos transplantados y la esclerosis múltiple.

Histamina

Es una amina con múltiples funciones biológicas, derivada de la decarboxilación de la histidina (aminoácido semiescencial de origen animal). Se encuentra principalmente en granulaciones localizadas en la superficie celular del basófilos y mastocitos y su concentración en diversas partes del organismo, responde a la cantidad de estas células en cada uno de ellos tal como está anotado anteriormente.
La degranulación de estas células, es decir, cuando estos gránulos son “activados o detonados” por la acción de la inmunoglobulina E, por algunos factores del complemento, por porciones bacterianas o estímulos químicos y físicos; generan la clásica respuesta inflamatoria caracterizada por edema, rubor y calor. De esta manera, la histamina actúa normalmente de manera local en la respuesta inflamatoria generando vasodilatación y aumento secundario de la permeabilidad vascular. Cuando su acción es sistémica y masiva, estos efectos, agregados a una potente acción constrictora sobre el músculo liso bronquial e intestinal, generan la gran mayoría de los signos y síntomas de la respuesta anafiláctica.

Existen o se han descrito tres tipos de receptores a la histamina, relacionados cada uno de ellos con la liberación local de histamina, la producción de ácido gástrico y el control de la liberación de hormonas a nivel del hipotálamo y neurotrasmisores a nivel central.

Etiología, fisiopatología y generación de síntomas de la anafilaxia

Para efectos de esta revisión, consideraremos como eje central de esta discusión, la reacción anafiláctica grave denominada por algunos Choque Anafiláctico. Reacciones como la urticaria y el angioedema, que forman parte del cuadro anafiláctico, pero que pueden ser circunscritas o acompañar a reacciones alérgicas menores, serán definidas al final y consideradas de manera detallada en nuestra próxima revisión.

Agentes productores de anafilaxia.

Los agentes productores de anafilaxia se han clasificado de diversas formas, pero la que resulta más útil para el médico práctico, se sitúa en la división de los agentes en:

1) Anafilaxia generada por mecanismos dependientes de IgE y que se pueden agrupar así:

• Medicamentos como los betalactámicos, tetraciclinas, sulfamidas, vancomicina, anfotericina B, Estreptomicina y el cloranfenicol.
• Venenos de abejas, hormigas y avispas.
• Proteínas del huevo, la leche. crustáceos y mariscos. Chocolate y los compuestos de conservación de frutos secos.
• Insulina y proteínas administradas vía intravenosa.
• Látex de guantes quirúrgicos. Inmunoterapia.
• Quiste hidatídico hepático producido por E. Granulosus. Pequeñas fisuras que se producen en los quistes cuyo contenido tiene alto poder antigénico puede provocar reacciones graves.

2) Anafilaxia desencadenada por mecanismos no mediados por IgE:(reacciones anafilactoides)

• Reacciones mediadas por activaciòn del complemento.
• Alteraciones del metabolismo del ácido araquidónico que se relacionan con reacciones a los AINES y ASA.
• Reacciones citotóxicas directas relacionadas con reacciones postrasfusionales.
• Anafilaxia desencadenada por ejercicio físico, posprandial y por exposición al frio.
• Anafilaxia recurrente de causa esencial que se presenta en pacientes atópicos.

Independientemente de su causa, la reacción anafiláctica se genera por una degranulación masiva, con liberación de las sustancias vasoactivas descritas, como respuesta al contacto, aun con pequeñas cantidades de la sustancia que la desencadena. Esta liberación masiva e incontrolada de histamina, leucotrienos y algunas prostaglandinas, produce en el organismo de nuestro paciente una serie de signos y síntomas dependientes de la acción sistémica de cada uno de ellos.

1. Se produce una gran vasodilatación con caída de la presión arterial y por consiguiente de la perfusión celular, escape de líquidos y proteínas a los tejidos circundantes generando la aparición de angioedema y lesiones urticarianas, con un gran “secuestro” de fluidos, que en su conjunto conducen a un choque distributivo, con pérdida de la relación vascular contenido- continente (disminución del volumen arterial efectivo). Este mismo mecanismo permite el paso de plasma a los alveolos pulmonares desencadenando edema pulmonar no cardiogénico.
2. La contracción masiva del músculo liso generada por la acción de la histamina, produce broncoconstricción y espasmo de la musculatura intestinal, produciendo disnea y evacuación intestinal diarreica y aun sanguinolenta (acción de la heparina). El edema (angioedema) de las vías respiratorias, conduce a un empeoramiento aun mayor del cuadro y es el mecanismo responsable de la muerte en niños.Todo esto conduce hacia una hipoxia importante que en el caso del corazón, puede conducir a arritmias y al Infarto Agudo del Miocardio.
3. No existe duda respecto a que el tiempo transcurrido entre la exposición al agente causante y el desarrollo del los síntomas, tiene un valor pronóstico importante. A menor tiempo de aparición de los mismos, el caso se considera más grave y de peor pronóstico.

Diagnóstico

La atención del médico en el servicio de urgencia, el pabellón de hospitalización o cualquier lugar donde este fenómeno ocurra, debe concentrarse en algunos aspectos del examen físico, que le servirán para evaluar en los minutos siguientes la respuesta al manejo:

Toma y monitoreo de signos vitales.

En la piel y las mucosas del paciente apreciaremos eritema, lesiones urticariformes, edema y congestión facial con cianosis, obstrucción nasal y sensación de prurito intenso (algunos describen este cuadro como el de un paciente “encendido”).

El estridor laríngeo y la dificultad respiratoria combinadas tanto inspiratoria como espiratoria (atrapamiento aéreo) se presentan de manera muy dramática en la totalidad de los casos.

Vómito, deposiciones diarreicas a veces sanguinolentas y dolor abdominal se desencadenan por acción directa de los mediadores liberados.

El corazón responde con taquicardia compensatoria a la hipoxia, al bajo volumen arterial efectivo circulante y a la hipotensión desencadenada por la gran vasodilatación. Se ha descrito espasmo coronario con alteraciones en el EKG.

A todo lo anterior se suma la marcada angustia y desconciento del paciente aterrorizado por la sensación de muerte inminente. Algunos casos presentan convulsiones generalizadas de origen hipóxico.

Diagnósticos diferenciales

El médico debe considerar algunos diagnósticos diferenciales especialmente la hipoglicemia, el choque hipovolémico y el infarto agudo del miocardio. Debemos considerar también algunas otras alternativas, pero vamos a centrarnos en los que también representan peligro para la vida del paciente.

En la hipoglicemia, no encontraremos eritema ni reacciones de tipo urticariforme en la piel. Además no hay dificultad respiratoria ni alteraciones del ritmo cardiaco. Una glumometría resuelve el problema en segundos.

Las manifestaciones respiratorias en el caso de IAM son debidas en mayor o menor grado a la disfunción ventricular izquierda y aunque hay edema pulmonar cardiogénico (clasificación de Killip), no apreciamos el estridor.

Una reacción vasovagal no presenta las manifestaciones descritas en la piel o el sistema respiratorio, además se acompaña de bradicardia.

Vale la pena mencionar los llamados Síndromes Posprandiales que se han categorizado en dos etiologías, el primero el Síndrome del restaurante Chino relacionado con la ingesta de glutamatos y el relacionado con la ingesta de sulfitos (vinos, mariscos y jugos) que se asocial con una descarga colinérgica y que se caracterizan por rubicundez, hipotensión y sibilancias.

Existen otras causas de rubicundez y aún tumores productores de histamina como el Síndrome Carcinoide, cuyas manifestaciones deben diferenciarse de procesos menos severos en presentación y pronóstico. Como en casi todas las situaciones el acopio de información, la observación y cuidado del paciente juegan un papel muy importante. El paciente que llega con una aparente reacción urticariana puede estar en un choque anafiláctico en cuestión de minutos.

Existe una prueba de laboratorio que determina la actividad mastocitaria, la determinación de triptasa mastocitaria. Su fracción beta se eleva entre pocos minutos y dos horas luego de desencadenada la reacción. La determinación de triptasa total se aprecia en mastocitosis sistémicas. Se considera aun posmortem como una manera de hacer el diagnóstico. La determinación de histamina en suero y de metil histamina en orina pueden también determinar la existencia de actividad anafiláctica.

Tratamiento

El manejo de una reacción anafiláctica no ofrece mucho tiempo de espera . Representa el tipo de urgencias vitales para las que todo médico debe estar preparado. No se trata de un tratamiento estandarizado, las recomendaciones que siguen son mas un consenso que una evidencia.

Las medidas de apoyo vital básico deben aplicarse de inmediato mientras se recoge información del mismo paciente o sus acompañantes.

Oxígeno al flujo necesario para mantener una adecuada SaO2, incluyendo la preparación para una intubación, junto con un abordaje venoso con aguja o catéter de buen calibre en una vena periférica y el tener a mano la posibilidad de implantar un catéter central, pueden marcar la diferencia desde el primer momento. Idealmente el paciente debe estar monitorizado.

Además del paso de líquidos por vía venosa para recuperar el volumen arterial efectivo, de uno a dos litros de solución salina en la primera hora, el uso de un vasopresor para recuperar a su vez el tono vascular se hace mandatorio.Pueden requerirse grandes volúmenes de soluciones isotónicas cristaloides durante la reanimación (4 a 6 L.) por esto, se recomienda estar atentos a la aparición de edema pulmonar.

El vasopresor de elección el la adrenalina que viene en ampollas de 1 mg. (1:1000). Se comienza por ordenar 0.5 mg. intramusculares en la región anterior del muslo (cuadriceps), esta localización de la aplicación ofrece una absorción más rápida del medicamento (0.01 ml/Kg en niños). De acuerdo a la respuesta valoraremos la necesidad de emplear una o dos dosis subsiguiente cada 10 o 15 minutos. Pero debemos estar prestos a iniciar una infusión adrenalina si el paciente no responde. En caso de no respuesta, se indica la dilución de un miligramo de adrenalina (una ampolla) en 10 cc de solución salina normal para pasar esta mezcla por vía IV en 10 a 15 minutos. La AHA recomienda cuando se considera la necesidad o indicación de infusión continua de adrenalina, la dilución de un miligramo de adrenalina (una ampolla 1:1000) en 250 centímetro cúbicos de Dextrosa al 5% en Agua Destilada, de esta manera se obtiene una dilución de 4 microgramos por centímetro cúbico de solución. Se recomienda una dosis de 1 a 4 microgramos por minuto. Se desaconseja por completo el uso de adrenalina subcutánea por la absorción errática y tardía. La adrenalina frena o inhibe la degranulación mastocitaria.

Se encuentra indicado el uso de adrenalina en forma de nebulización. La intubación se encuentra indicada en la hipoxemia persistente a pesar de las medidas empleadas, cuando la PaO2 es igual o menor a 50%. La traqueostomía es una medida desesperada que debe adoptarse sin vacilación si el caso y las circunstancias lo requieren.

No se debe descartar la necesidad de utilizar dopamina si con las medidas anteriores no se consigue mantener la presión arterial sistólica cerca de 100 mm/Hg.

El uso de broncodilatadores en nebulización está indicado si el broncoespasmo persiste a pesar de la adrenalina administrada. Se recomienda el uso de albuterol si existe broncoespasmo. El albuterol puede desencadenar hipotensión, por lo que se recomienda el uso previo de adrenalina. Si el paciente recibe beta bloqueadores se recomienda el uso de bromuro de ipratropio en inhalador.

Los antihistaminicos por via venosa y aun los antihistaminicos anti H2 se utilizan.

Ejemplos de agunos antihistamínicos

Difenhidramina presentación comercial de 50 mg. en ampollas. Uso intravenoso o intramuscular.

Hidroxicina ampollas por 100 mg. para uso intramuscular.

Los corticoides IV ayudan a prevenir las reactivaciones tardías.Se pueden utilizar esquemas intravenosos o intramusculares, sobre todo en pacientes con asma o que reciben esteroides.

Glucagón: Resulta evidente que un paciente que esta siendo tratado con beta bloqueadores o IECA y que presenta una reacción anafiláctica, no va a responder en la medida apropiada a los vasopresores. La alternativa es el uso de glucagón en forma de infusión diluyendo un miligramo de Glucagón en 1000 cc de dextrosa al 5% para pasar de 5 a 15 mililitros de la dilución por minuto.

Aunque controvertido, la mayoría de los autores recomiendan que en caso de que la vía de entrada del alergeno sea una extremidad, debe situarse un torniquete proximal al sitio de la inoculación o inyección con el objeto de retardar la acción del mismo. Este torniquete debe ser aflojado cada 5 minutos.

La observación durante al menos 24 horas previene los efectos de una posible reacción bifásica.

Es responsabilidad del equipo de salud conocer los principios activos de que dispone, su presentación, dosis y contraindicaciones.

Uso de la epinefrina auto inyectable:

1. Quite la tapa de seguridad de color gris.
2. Coloque la punta negra del inyector sobre la cara externa del muslo. Esto puede hacerse a través de la ropa si es necesario.
3. Presione duro hasta oir un “click”, el cual indica que el inyector esta funcionando.
4. Mantenga la presión por 5 a 10 segundos.
5. Busque ayuda de inmediato.

La reacción anafiláctica de mejor pronóstico es la que no ocurre

Existen medidas de prevención que vale la pena considerar. Resulta evidente concluir que las reacciones anafilácticas se pueden prevenir en gran medida con una historia clínica cuidadosa en lo referente a reacciones adversas previas y antecedentes inmunoalérgicos. La observación del paciente que se somete a alguna medicación, sobre todo parenteral de riesgo, es mandatoria. Los pacientes en quienes la posibilidad de desarrollar una respuesta anafiláctica está presente, deben instruirse acerca del uso de adrenalina subcutánea en ampollas prellenadas.

Urticaria y angioedema

La aparición de lesiones bien delimitadas pero de carácter cambiante y caprichoso del tipo de habones o ronchas en la piel, pruriginosas y evanescentes y que al desaparecer no dejan marca alguna, son el componente principal de la urticaria.

La inflamación del Tejido celular subcutáneo en áreas de la piel laxa pero que conserva un aspecto normal de la piel, se conoce como angioedema. De estos temas trata nuestro próximo artículo.